贵阳市第二十五中学始建于1966年，为解决国家三线建设内迁厂矿子女的读书难问题，市委、市政府决定在小河地区建一所小河中学（也就是今天的贵阳市第二十五中学）。创建之初，只有一个教学班（30名学生）。
学校办学四十余年中，先后与贵阳一中联办、贵州动力厂子校联办并收编部分教师、1999年收编贵阳市第三十七中学，学校在不断探索中寻求发展，规模逐渐壮大，2010年7月前，学校拥有初中教学班24个、高中教学班26个，在校学生2386人。根据小河区委、区政府的决策，2010年8月学校初高中剥离，二十五中成为小河区唯一一所独立高中，拥有学生1250人。小河区委、区政府为了满足广大群众对优质教育资源的需求，站在教育发展的高度，对全区教育进行整体布局。在区委、区政府三届六次、七次全会上，作出了以贵阳市第二十五中为主体打造一所省级示范性高中的重大决策，并列为小河区2010年十件大事之一。区委、区政府的这一决策，顺应了小河区人民的愿望，是小河区人民生活中的一件大喜事。这不仅对贵阳市第二十五中学未来的发展具有决定性意义，更为重要的是，必将对小河区未来教育的长远发展以及小河经济的腾飞起到积极的促进作用。由各级政府投资5000多万对学校进行改扩建，预计用一年半的时间，将贵阳市第二十五中学创建成为小河区唯一一所省级示范性高中。改扩建后的学校将拥有36个教学班，在校学生1800人。